Man mano che il virus si replica, accumula mutazioni. Sarebbe quindi possibile combatterlo accelerando queste mutazioni e facendo sì che il virus “muti fino alla morte”, in un processo che gli scienziati chiamano “mutagenesi letale”?
Una delle tattiche SARS-CoV-2 per battere il sistema immunitario è replicarsi rapidamente, ma c’è anche il suo tallone d’Achille. Più di 36 milioni di persone contagiate, più di un milione di morti.
Ad oggi, nessun trattamento si è dimostrato completamente efficace contro SARS-CoV-2, il virus che causa il covid-19. E alcuni scienziati si chiedono se si possa ricorrere a un’altra strategia: usare contro di essa le stesse armi del virus.
Una delle tattiche di SARS-CoV-2 per battere il sistema immunitario è replicarsi rapidamente, ma c’è anche il suo tallone d’Achille.
I farmaci che causano mutagenesi letale sono già stati testati contro altri virus. La grande domanda è se lo stesso meccanismo potrebbe essere efficace contro il nuovo coronavirus.
Virus a RNA e loro capacità di mutare
Il virus covid-19 è un virus RNA (RNA).
Ciò significa che il materiale genetico all’interno è RNA o acido ribonucleico, piuttosto che DNA. I virus a RNA, come l’influenza, l’Ebola o il covid-19 tra gli altri, consistono fondamentalmente in un messaggio scritto in RNA circondato da proteine.
Quel messaggio è scritto in quattro lettere , “a”, “g”, “c”, “u”. Ognuno di essi rappresenta un composto chimico o nucleotide e l’ordine di questi composti, come l’ordine delle lettere in una parola, determina quale messaggio viene trasmesso.
Nel caso di un virus, l’ordine delle lettere contiene le istruzioni affinché il virus si replichi o si copi.
E replicandosi, i virus generano mutazioni o errori nella sequenza di lettere.
“I virus a RNA con genomi più piccoli possono tollerare frequenze di mutazione più elevate (il numero di mutazioni rispetto al numero totale di nucleotidi). Questo numero è di circa 1 mutazione per 10.000 nucleotidi, che nel mondo della biologia è molto”.
“I virus a DNA di grandi dimensioni hanno tassi di mutazione molto più bassi (tra 100 e 10.000 volte inferiori). Poiché i loro genomi sono così grandi, non possono tollerare 1 mutazione ogni 10.000 nucleotidi. Molte mutazioni casuali si accumulerebbero in un singolo genoma che potrebbe inattivare alcune funzioni vitali per il virus. Pertanto, i virus a DNA sono meno mutabili”.
“I virus a RNA hanno anche polimerasi (gli enzimi che copiano il materiale genetico) che mutano più dei virus a DNA. E non hanno meccanismi di riparazione degli errori“.
“Poiché le popolazioni di virus sono solitamente molto grandi, con miliardi di particelle, ognuna con il suo genoma leggermente diverso dagli altri, il modo per visualizzarlo è definendolo una “nuvola di mutanti”.
Nuvole di mutanti un’arma a doppio taglio
Nuvole di mutanti lottano continuamente per adattarsi al loro ambiente e prosperare. Per il virus, la mutazione è una “strategia rischio-beneficio”.
“Dobbiamo pensare che i virus a RNA, essendo così piccoli, sono ‘meno sofisticati’ dei virus a DNA più grandi. La loro batteria di informazioni genetiche è ridotta e quindi per sfuggire al sistema immunitario, per adattarsi all’ambiente, quello che fanno è avere quella capacità di cambiare molto molto rapidamente”.
Ma mutare comporta dei rischi. “Le mutazioni generalmente non sono buone, poiché influenzano la trasmissione di informazioni genetiche alla prole“. Mutando rapidamente, i virus a RNA si avvicinano pericolosamente al numero massimo di mutazioni che possono tollerare.
Approssimano la cosiddetta soglia di errore: il tasso massimo di mutazioni che un dato organismo può accumulare. “È come se i virus a RNA camminassero sul bordo della scogliera perché rischiano molto”, ha aggiunto lo scienziato.
“Quindi quello che stiamo cercando di fare con la mutagenesi letale è di dare loro la piccola spinta che gli manca”.
Cos’è la mutagenesi letale
In ogni infezione vengono generati miliardi di particelle infettive. “Forse in una popolazione normale il 50% di questi virus non è vitale. L’idea della mutagenesi letale è che se facciamo mutare il virus 10 volte di più, invece del 50% per il 99,9% della popolazione non sarà sostenibile”.
Affinché un virus sia “vitale” significa che può continuare a trasmettere le sue informazioni genetiche e continuare a infettare. “Immagina una frase: ‘la casa è blu. E c’è una mutazione: ‘la casa in blu’.
Il messaggio viene comunque trasmesso ma se cambiamo già sei o sette lettere a caso, la frase non ha più senso. Questo è il concetto di mutagenesi letale.
” Mutagenesi letale significa che un eccesso di mutazioni fa sì che le proteine sintetizzate dal virus abbiano così tanti cambiamenti che non funzionano bene”.
“È come se ti facessi scrivere su un computer e su dieci lettere che scrivi una sia sbagliata (il computer mette qualsiasi lettera tranne quella che hai digitato) e che devi riprodurre questo testo più volte con lo stesso ritmo delle lettere, vedrai alla fine un testo incomprensibile”.
“Questo è ciò che accade al virus e il risultato è l’incapacità di infettare”.
Farmaci che ingannano i virus
Nell’ultimo decennio sono stati sviluppati farmaci che aumentano gli errori nei virus durante la loro replicazione, ma non gli errori nelle cellule degli organismi ospiti.
Uno di questi farmaci è Favipiravir. Il farmaco ha diversi meccanismi d’azione e uno di questi è la mutagenesi letale, che il farmaco provoca “ingannando” il virus facendogli commettere più errori.
“Potremmo dire che Favipiravir è una lettera mimetizzata. Il virus la riconosce come una lettera e la incorpora e una volta incorporato, quando la copierà di nuovo, non sa se è una a, o se è una g”.
“Diciamo che è una lettera promiscua, ha le caratteristiche di due lettere, una lettera ibrida che inganna il virus”. Esistono numerosi studi sull’effetto del favipiravir sui virus a RNA.
In Giappone, tra gli altri paesi, il Favipiravir (con il nome Avigan) è autorizzato a trattare alcuni ceppi di influenza negli esseri umani. E ci sono stati anche studi sull’uomo con il virus Ebola.
“Questi studi suggeriscono che il Favipiravir ha un effetto positivo quando il trattamento viene avviato nelle prime fasi della malattia”.
Attualmente ci sono più di 30 studi clinici sull’effetto di Favipiravir in pazienti con covid-19.
Uno studio preliminare in Cina a marzo ha mostrato che i pazienti COVID-19 che hanno ricevuto Favipiravir hanno eliminato il virus in 4 giorni, invece di 11 giorni con altri antivirali.
Ma Favipiravir è stato somministrato solo a 35 pazienti, e i ricercatori cinesi notano che non si trattava di uno studio randomizzato in doppio cieco. (“Doppio cieco” significa che sia i ricercatori che i pazienti non sanno quale trattamento è assegnato, e “randomizzato” significa che i partecipanti sono randomizzati. Entrambe le condizioni assicurano che uno studio non sia influenzato dall’effetto placebo o dal bias dell’osservatore).
Non è chiaro da questi studi sull’uomo se l’effetto positivo fosse dovuto alla mutagenesi letale o ad un altro meccanismo d’azione del farmaco.
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